Durante la Colonia española, La Boca era una zona de barracones donde se hacinaban los esclavos negros. Ya en la Independencia, funcionaban allí los “saladeros” y las “curtiembres”
Si bien la boca del Riachuelo fue desde siempre el puerto natural de la ciudad, su poca profundidad, sus bancos de arena y las crecientes y bajantes hacían muy dificultoso o imposible el ingreso de naves de calado importante. Pese a ello, hasta fines del siglo XIX el puerto se mantuvo en actividad, hasta la aprobación del proyecto del Ingeniero Eduardo Madero en lo que hoy llamamos Puerto Madero y se desechó la profundización del canal de acceso al puerto en el Riachuelo, quedando éste en situación de progresivo deterioro, aunque fue y es emblema del barrio por excelencia.
Con respecto a su integración social, la inmigración mayoritaria fue la italiana (genovesa en importante número) que sin duda dio prioridad a una idiosincrasia mezcla de italiano y criollo que se mantiene hasta nuestros días y que hizo valer su peso en una anecdótica situación particular: un grupo de genoveses, en el año 1882 firmó un acta que enviaron al rey de Italia comunicándole que habían constituido la República de la Boca. Inmediatamente, el entonces Presidente argentino, Don Julio A. Roca hizo quitar la bandera genovesa izada en el lugar y de esta manera acabó con el conflicto jurisdiccional.
Otro tipo de inmigrantes colaboró también a la fisonomía del barrio, sin embargo; dálmatas, españoles, griegos, y algunos grupos de franceses y sajones aportaron su cultura.
El asentamiento de “barracas” para almacenamiento de productos y para la curtiembre de cueros, construcciones de muy modesta edificación, así como la de las “Pulperías” para abastecimiento de las necesidades elementales de los marineros de paso ignoró las desfavorables condiciones de su puerto. Así se fueron agrupando sus habitantes en instituciones de tipo comunitario, fundaron sus centros culturales, sus clubes, sus periódicos y dieron rienda suelta a un temperamento alegre y sociable a través de sus cantores, sus músicos, sus poetas, sus pintores. Es de destacar la creación del cuerpo de Bomberos Voluntarios, ejemplo de profesionalidad y entrega a la comunidad.